得了非梗阻型无精症男性，最后都是如何实现从无到有的?

　　非梗阻性无精子症是男性不育症的最严重表现，遗传学病因比较复杂

　　非梗阻性无精子症是男性不育症的最严重表现，约占男性人口的1%和不育男性的10%。非梗阻性无精子症的主要特征为原发性睾丸生精功能障碍，遗传学因素被认为在精子发生中发挥重要作用。染色体数量和结构异常、Y染色体微缺失以及精子发生相关基因突变是导致非梗阻性无精子症的主要原因。

　　01深入了解非梗阻性无精子症的遗传学病因，患者染色体核型出现异常‍

　　非梗阻性无精子症是男性不育症的最严重表现，在人群中发病率约为1%，不育人群发病率约10%。非梗阻性无精子症是一种多因素参与的复杂病理状态，任何影响性腺分化、下丘脑-垂体-性腺轴功能和精子发生的因素都可能成为非梗阻性无精子症的病因。因此，目前非梗阻性无精子症的主要遗传学病因包括：染色体核型异常、Y染色体微缺失和精子发生相关基因突变等。

　　1、染色体核型异常

　　染色体核型异常包括数目异常和结构异常。男性不育患者中染色体异常发生率约8.2%。而在非梗阻性无精子症患者中，染色体异常发生率可达约14.4%。因此，对于非梗阻性无精子症患者，染色体核型分析是首选的遗传学检测手段。

　　性染色体数目异常是非梗阻性无精子症最常见的原因，尤其以Klinefelter综合征最为常见，其影响着大约11%的非梗阻性无精子症患者，患者主要表现为第二性征发育异常、睾丸体积小、激素检查FSH、LH明显升高，睾酮稍低或者正常。由于生精小管玻璃化、生殖细胞凋亡和间质细胞增生而表现出睾丸生精功能障碍和无精子症。

　　然而，尽管超过95%的克氏综合征患者被诊断为非梗阻性无精子症，但在嵌合体患者可观察到局部精子生成，使这部分患者能够通过显微镜下睾丸切开取精技术生下自己的生物学后代，虽然研究报道大多数患者的精子核型正常，但必要时需考虑植入前胚胎遗传学检测或产前诊断。

　　由于年龄是影响克氏综合征患者显微取精成功率的重要因素，因此，早期诊断并预防性冷冻精子对于生育力保存是十分必要的。在减数分裂过程中，Y染色体的睾丸决定基因SRY易位到X染色体上或者常染色体上。由于缺乏Y染色体精子发生相关的AZF基因，这部分患者往往表现为非梗阻性无精子症，不建议对该部分患者进行手术取精。

　　相对于染色体数目异常，染色体结构在非梗阻性无精子症发生率较低，主要包括：罗伯逊易位、平衡易位、臂间倒位等，染色体结构异常导致非梗阻性无精子症的原因主要是结构异常导致精子发生关键基因中断或者减数分裂过程中染色体无法正常配对。

　　2、Y染色体微缺失

　　Y染色体长臂上存在控制精子发生所必需的基因，称为无精子症基因(AZF)。AZF区域容易发生缺失和突变，造成精子发生障碍，导致非梗阻性无精子症和少精子症。AZF缺失能解释约10%的非梗阻性无精子症患者，在非梗阻性无精子症病因中发生率仅次于克氏综合征。AZF区域可进一步分为AZFa，AZFb，AZFc等区域。

　　不同区域缺失非梗阻性无精子症患者的临床表现不同，治疗方式也有所不同。AZFa区域包含精子发生所必需的两个基因USP9Y和DBY基因，该区域缺失非梗阻性无精子症患者通常临床表现为无精子症和睾丸体积缩小等，睾丸病理符合唯支持细胞综合征(SCOS)，该类非梗阻性无精子症不建议行手术取精，建议患者供精助育。

　　AZFc区域缺失发生率明显高于AZFa和AZFb区域缺失。单独AZFc缺失患者可以表现为正常精子数目、少精子症及无精子症，AZFc区域缺失可以遗传给其男性后代。对于AZFc区域缺失的非梗阻性无精子症患者，大约一半的患者可通过显微睾丸手术取精获得精子行ICSI，由于AZFc区域缺失患者100%遗传给其男性后代，故助孕时建议行胚胎植入前遗传学检测(PGT)生育女孩，以避免遗传缺陷的垂直传播。

　　3、精子发生相关的基因变异

　　在染色体核型分析和Y染色体微缺失检测之外，单基因变异在非梗阻性无精子症发病机制的作用越来越受到重视。精子的发生是数以千计的基因共同调控的过程，从而完成配子的生成，当这些精子发生相关基因的一个或多个发生变异，精子生成或者成熟就会受到影响，从而导致无精子症的出现。

　　随着下一代测序技术在人类疾病分子遗传学研究中的广泛应用，目前已经鉴定出近百个与非梗阻性无精子症发生相关的致病基因突变，涉及到精子发生的整个生物学过程。雄激素是男性生殖器官发育和精子发生所必须的类固醇激素，目前已发现超过1000个AR基因突变位点，其突变可能会导致雄激素受体的表达和功能异常。

　　因此，目前报道的AR突变位点都与雄激素不敏感综合征有关。雄激素不敏感综合征的表型多样，一般可将其分为完全性雄激素不敏感综合征和不完全性雄激素不敏感综合征。完全性表现为体征完全女性化;不完全性可表现为两性畸形或者男性化不足，小阴茎，无精子症等。

　　02了解非梗阻性无精子症的表观遗传学因素，临床上患者还需科学诊断‍

　　表观遗传学也在精子发生中起着重要的作用。有研究表明精子发生基因的异常修饰与非梗阻性无精子症密切相关。组蛋白甲基化、乙酰化修饰等在不同阶段参与调控精子发生的过程，异常的修饰可能会导致精子发生阻滞在减数分裂不同时期。此外，生殖细胞发育及精子发生同样受到大量非编码RNA的调控，此类RNA的异常表达同样影响减数分裂的不同阶段从而导致精子发生障碍。

　　结语：综上所述，非梗阻性无精子症是一种多因素、多病因共同参与的具有高度异质性的复杂病理状态。染色体核型异常和Y染色体微缺失是非梗阻性无精子症的最主要病因，已成为非梗阻性无精子症病因诊断的常规检测项目。近年来，随着新一代测序技术的迅猛发展，陆续报道出一系列与精子发生相关的致病基因，大部分新发现的致病基因仍需要进一步的家系或功能验证。